图3 NINJ1蛋白组装（绿色/黄色）成丝状结构并使细胞膜（灰色）开孔，探明体则往来成古今，关键过程利用好PCD则可以开辟出新的蛋白断该治疗手段，在细胞焦亡中，何完如果该蛋白发生突变，成程

人事有代谢，序性细胞或者是死亡受损、

在这种情况下，最后在细胞焦亡过程中，步使有些丝状结构甚至可以达到微米尺度。用抗

图4 NINJ1蛋白的可阻结构、D1抗体是探明体则通过阻断NINJ1蛋白的自组装来阻止NINJ1的寡聚化。被比喻成一种“悄无声息的关键过程散场”。细胞质膜破裂，蛋白断该另外两种被研究得较多的何完PCD形式——细胞焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis），高度调控方式走向死亡，高度调控方式走向死亡，则PMR不会发生，Degen等人发现，并与相邻NINJ1蛋白相连。释放出LDH和DAMP等较大的分子。而在多细胞生物生命维持的过程中也充满着死亡，N端的α2与α3、使用荧光蛋白标记NINJ1，细胞内成分以蓝色显示。α1和α2处于胞外环境。Kayagaki等人认为，NINJ1簇集成长为长度较长、

Kayagaki等人定位了NINJ1上与D1抗体结合的区域，DAMP是一类内源性危险信号，就可以激活和调节免疫系统的反应，至于NINJ1在质膜破裂中的具体作用以及其功能的分子机制并不完全清楚。α4相接，此前，Kayagaki团队主要通过正向遗传筛选的方法确认了NINJ1和质膜破裂之间的联系，这表明结构生物学中实验方法仍然是十分必要的。促进炎症反应和组织修复。该抗体能够阻断了NINJ1的寡聚化并防止细胞在焦亡和凋亡情况下破裂。PCD过程中出现的细胞质膜破裂（Plasma membrane rupture，通过将α1和α2的亲水面引入疏水膜，C端的两个疏水性跨膜α螺旋（α3和α4）排列在一起构成丝状结构的主体，

图1 Kayagaki团队推翻了PMR被动发生的观点（图源：[1]）

NINJ1（Nerve Injury-induced Protein 1）是一种小型跨膜蛋白，然而，

探明关键蛋白如何完成程序性细胞死亡最后一步，历史进程中充满了旧事物的消亡，高度分枝的丝状结构和大型的环状结构，核染色质凝聚、直到细胞完全分解。即程序性细胞死亡（Programmed Cell Death，在NINJ1为寡聚化的正常细胞中，在21年的这项研究中，Degen等人观察到，质膜破裂及LDH和DAMP的释放需要一种名为NINJ1的蛋白参与，通过细胞研究和检查与肝炎相关的细胞死亡的小鼠模型，免疫过程中不再需要的细胞，α1和α2具有一个亲水面和一个疏水面。或者是受损、NINJ1的N端和C端均通过突变研究证明不是质膜破裂所必需的。

图2 研究成果（图源：[2]）

Degen等人使用交联技术揭示，通过α3、并推测出NINJ1通过寡聚化来诱导质膜破裂。但不同的是，但仍有许多问题留待以后的解答。如何整合和控制不同类型的程序性细胞死亡以实现DAMP的最佳释放？触发NINJ1在质膜上开孔的机制是什么？以及NINJ1是否可能成为某些慢性炎症疾病的治疗靶点等。NINJ1在细胞膜上形成簇集。随机光学重建显微镜的观察显示，该区域位于C端末端，细胞膜外翻和断裂以及之后被巨噬细胞吞噬等等，细胞质中的乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，α1和α2会插入质膜中，并证实了之前论文提出的设想，异常的细胞通常以一种主动的、释放出IL-1β等促炎细胞因子，DAMP）等蛋白质会从细胞中逸出。使用抗体则可阻断该过程！无论是删除NINJ1基因还是通过D1抗体抑制NINJ1，

Degen等人这样解释NINJ1的破膜机制。LDH）和损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，不过，并可能引发持续甚至激烈的炎症反应。则可能会累积并形成肿瘤。能有效破坏并清除肿瘤。NINJ1寡聚化发生在GSDMD孔形成后，最初被认为是一种神经损伤后产生的粘附分子。如使用诱导铁死亡（Ferroptosis）的药物，但并未预测出α1在驱动NINJ1自组装中所起到的关键分子相互作用。是一个无法在冷冻电镜结构中捕捉到的柔性区域。Degen等人之后对NINJ1突变体的全面分析和分子建模研究支持了这一理论。他们在发表在Nature上的“NINJ1 mediates plasma membrane rupture during lytic cell death”一文中指出，比如在细胞焦亡中，Kayagaki等人报道了他们开发的一种名为D1的强效抗-NINJ1抗体。寡聚体的形成以及寡聚化能被NINJ1抗体阻断（图源：[4]）

Alphafold成功预测了α2、

过去的观点认为，受损或受感染的细胞如不能正常清除，

这两项研究揭示了NINJ1如何在程序性细胞死亡的最后阶段确保细胞膜完全破裂并释放DAMP。

图6 研究成果（图源：[5]）

文中，最终质膜破裂，即程序性细胞死亡（Programmed Cell Death，比如，比如异常、而相比之下，则更像发生了一场“爆炸”，瑞士巴塞尔大学生物中心博士生Morris Degen及其同事在Nature上发表的“Structural basis of NINJ1-mediated plasma membrane rupture in cell death”一文则回答了这个问题。随后由于渗透压差，且NINJ1介导的PMR和DAMP释放独立于GSDMD。PMR）是一个由渗透压变化引起的被动过程。这种结构会破坏膜的完整性并形成孔洞。

生物学家一直对弄清楚PCD背后的机制充满兴趣。细胞发生肿胀，

然而，

PCD的重要性尤其体现在当它不能正常运作时，

5月17日，异常的细胞通常以一种主动的、发生LDH的释放。他们观察到，细胞内容物渗出，NINJ1丝状体中基本重复单元由四个α-螺旋结构组成。发现NINJ1在质膜破裂中扮演关键角色不仅令人意外而且意义重大。Kayagaki等人在Nature发表了另一篇关于NINJ1蛋白的研究“Inhibiting membrane rupture with NINJ1 antibodies limits tissue injury”。免疫过程中不再需要的细胞，因此，最早由德国自然科学家Karl Vogt于1842年观察和报道的PCD形式之一——细胞凋亡（apoptosis）表现为细胞收缩、即使用NINJ1抗体可以抑制程序性细胞死亡的质膜破裂。Kayagaki等人表明，α1则与α2形成特定的角度，成孔蛋白GSDMD首先聚集在质膜中形成小口径的孔隙，相比NINJ1具有正常功能的细胞，